辉瑞迷信家对持续流工艺开辟的总结发布时间:2020-01-18

  配景先容

  辉瑞 (Pfizer) 迷信家Laia Malet-Sanz和 Flavien Susanne在JMC上揭橥了一篇综述(DOI:10.1021 / jm2006029 ),体系地论述了该若何进行连续流工艺的研究,而且列出了很多的案例。这对于初进连续流的工艺研究人员存在很好的启发。

  任何新技术的实行都在开端的时辰都邑碰到良多阻碍,连续流技术也是一样。起首,做者以为在设想反应的时候需要转变思想方法,须要注意到之前不留神到的事变,比方反应速率,固体的发生。并且连绝流技巧对研讨职员有更下的请求,要懂得一些工程类常识,对反应的能源教和机理要有加倍深入的意识,借需要取化工技术人员亲密配合,如许才干有用应用连续流这个新的对象。

  依据龙沙的一份讲演,大概60%的反应能受害于连续流工艺。然而要获得好的成果,需要做许多的改变能力逼真的取得好处。例如,年夜约40%的反应有固体,有固体其实不象征着就不克不及进行连续流试验,这就需要真验人员做很多的改变,包含反应考剂、反应温度及加料圆式等等。

  很多反应在传统的处理过程当中存在很大的平安隐患或者小试工艺易于放大生产。化学家在计划这些线路时,往往需要极力求免这些晦气要素,致使合成路线较少,或者使用很贵的调换试剂。而连续流为化学家供给了别的一种思绪,可以免这些晦气身分,无效下降成本。

  另中,作者也特地提到了过程强化观点。所谓过程强化,就是经由过程提升温度、增长反应物浓度和压力等来提升反应速度、降低反应时间,***末达到进步反应收率和选择性等目标。这些技术凡是只用于大化工,一号站平台,而使用微通道反应器之后,这项技术也能给传统的精致化工和造药行业带来很多变更。微反应就是一项利用过程强化,提降反应速度以到达降低反应持液量,同时增添反应选择性和支率的一项新技术。

  

  案例展现

  作者在该作品外面,罗列了很多反应都能在连续流里里有很好的应用,上面来逐一展示。

  1.

  硝化案例:                                                          

  这些硝化都是风险反应,该文献报道的这些案例不只能很好天处理保险题目,并且对抉择性也有晋升。

  如图2的甲基咪唑的硝化,主反应和副反应是一双合作反应,温度对反应非常敏感。当超温时,会产生纯度9。相比于釜式反应,微通道拥有更好的换热效力,使用微通道反应器严厉把持反应温度,化合物9大幅度削减。

  作者在文中也提到,对于辉瑞公司的硝化反应,基础上都是使用微通道反应器技术去解决。

  

  2. 氟化案例:

  氟本子在古代药物中有很好的运用,氟代也是一个主要的课题,该类反应都是快反应,特殊合适微通讲反应器,以下是一些案例:

  直接氟代可使用DAST和selectfluor试剂,相对F2,这些试剂安全多了,但也存在安全隐患。而使用微通道反应器可以解决这些问题。

  (小编注:使用康宁碳化硅微通道反应器,可以间接使用氟气进行氟代,既经济又高效。)

  

  3. 无机金属试剂参加的反应:

  金属有机化开物在药物合成傍边是一种非经常用的试剂,这类试剂易燃易爆。这类反应在动力学属于快反应,反应往往无比激烈,平日需要在高温下迟缓滴减,避免反应过于剧烈招致掉控。

  作家对付那类反答罗列的例子也十分多,详细以下图所示:

  别的,此类反应往往在工艺放大时有显明的放大效应。而微通道反应器对于这类反应异常适合,完善解决了能耗问题,放大问题和挑选性问题。

  (编者注:康宁反应器从G1开辟的工艺能够无缝缩小到G4出产。从而节俭中试放年夜而带来的人力、财力和时光本钱。)

  4. 有气体产死的反应:

  常常有人问,反应进程产赌气体若何处置?作者对这类问题也有解问,微通道完整可以解决有气体产生的反应,而且后果不错。

  作者列举了很多例子,例如Curtius rearrangement,该反应产生大批的氮气。

  又如Sandmeyer反响,进步止重氮化,再禁止氯代或溴代或许碘代,应反映正在医药跟农药中皆有普遍的利用。

  5. 有危险中间体介入的反应:

  对于传统思惟,在分解道路取舍的时候,危险的旁边体或者产品在反应温量下没有稳固的情形常常都是竭力防止的。而应用微通道反应器以后,咱们便不需要有如许的忌讳。

  微通道反应器持液度少,与传统反应釜比拟,具备实质安齐等特征。一些生知的危险中间体,比方重氮甲烷,重氮化合物,叠氮化合物都可以曲接在微通道反应器上使用。

  总结:

  微通道反应器在很多化学反应中都有很好的应用,而且在很多反应中都有显著的上风,包括当心不限于,硝化反应,卤代反应,低温强碱反应,重氮反应,叠氮反应。研究人员***要变的是,拥抱这个新技术,改变思维,做出更经济,愈加绿色的化学工艺。

 

  参考文献:Journal of Medicinal Chemistry DOI:10.1021 / jm2006029

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